Вісь «кишкова мікробіота – імунітет – мозок»: вплив на здоров’я та лікування

Вісь кишкова мікробіота – імунітет – мозок. Терапевтичні наслідки

Ще донедавна кишківник розглядали переважно як орган травлення, основним завданням якого є перетравлення їжі та всмоктування поживних речовин. Проте сучасні дослідження показали, що він бере участь у значно ширшому колі процесів. Через нервову, імунну та ендокринну системи кишківник постійно обмінюється сигналами з головним мозком, а мікробіом людини – сукупність бактерій, вірусів, грибів та інших мікроорганізмів, які населяють організм, – є важливою частиною цієї взаємодії.

Саме тому сьогодні все більше уваги приділяють осі «мікробіота – імунітет – мозок» – складній системі взаємозв’язків, яка допомагає зрозуміти, як стан кишківника може бути пов’язаний не лише з травленням, а й з імунітетом, реакцією на стрес, психічним здоров’ям і перебігом деяких захворювань.

У цій статті розглянемо, як працює вісь «мікробіота – імунітет – мозок», яку роль у ній відіграє мікробіом кишківника та що сьогодні про ці механізми відомо доказовій медицині.

Як взаємодіють кишківник і мозок, яку роль у цьому відіграє імунна система

Кишківник і головний мозок перебувають у постійному двосторонньому зв’язку, який називають віссю «кишківник – мозок». Передача сигналів між ними відбувається одночасно кількома шляхами: через нервову, ендокринну та імунну системи, а також за участю продуктів життєдіяльності

кишкових мікроорганізмів. Ця взаємодія допомагає організму підтримувати внутрішню рівновагу та адаптуватися до змін зовнішнього середовища. ^[1]“NIH «Mucosal immune system of the gastrointestinal tract: maintaining balance between the good and the bad»“

Основними учасниками цієї системи є:

нервова система – забезпечує швидкий обмін сигналами між кишківником і головним мозком;
ендокринна система – передає інформацію за допомогою гормонів, які впливають на апетит, травлення, обмін речовин і реакцію на стрес;
імунна система – підтримує баланс між захисною реакцією організму та імунною толерантністю до безпечних харчових компонентів і представників нормального мікробіому;
мікробіом кишківника – виробляє біологічно активні речовини, що взаємодіють із клітинами кишківника, імунної та нервової систем і беруть участь у передачі сигналів між кишківником і головним мозком.

Порушення роботи одного з цих компонентів може впливати на функціонування всієї осі «кишківник – мозок». Саме тому сучасні дослідження розглядають їх не окремо, а як взаємопов’язану систему, у якій кожна ланка впливає на інші. ^[2]“Science Direct «The gut microbiota-immune-brain axis: Therapeutic implications»“

Другий мозок у животі та значення ентеральної нервової системи

Ентеральна нервова система (ЕНС) – це складна мережа нервових клітин, розташована в стінках травного тракту. Через значну кількість нейронів її часто називають «другим мозком», хоча цей термін є образним і не означає, що кишківник може мислити або приймати рішення незалежно від головного мозку.

ЕНС складається приблизно з 500 мільйонів нейронів і контролює більшість процесів травлення навіть без безпосередньої участі головного мозку. Вона координує рухову активність кишківника, регулює виділення травних ферментів, контролює кровопостачання кишкової стінки та взаємодіє з клітинами імунної системи. ^[3]“АNNUAL REVIEWS «Unexpected Roles for the Second Brain: Enteric Nervous System as Master Regulator of Bowel Function»“

Основні функції ентеральної нервової системи:

координує просування їжі травним трактом;
регулює секрецію травних соків і слизу;
контролює місцевий кровообіг;
бере участь у підтриманні цілісності кишкового бар’єра;
передає інформацію про стан кишківника до центральної нервової системи.

Попри здатність працювати автономно, ентеральна нервова система постійно обмінюється інформацією з головним мозком. Одним із головних шляхів такого зв’язку є блукаючий нерв, який передає сигнали в обох напрямках. За сучасними оцінками, близько 80 % нервових волокон блукаючого нерва є аферентними, тобто передають інформацію саме від внутрішніх органів, зокрема кишківника, до головного мозку. Це підкреслює важливу роль травної системи в регуляції роботи центральної нервової системи. ^[4]“Frontiers «The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis»“

Саме тому порушення роботи ентеральної нервової системи можуть супроводжуватися не лише симптомами з боку травного тракту, а й змінами самопочуття. Наприклад, за наявності синдрому подразненого кишківника нерідко спостерігаються підвищена тривожність, порушення сну або зниження якості життя. Водночас це не означає, що такі симптоми

виникають виключно через кишківник – на них також впливають психологічні, гормональні та інші біологічні чинники.

Нервова мережа кишківника і її вплив на самопочуття

Нервова мережа кишківника безперервно збирає інформацію про стан травного тракту та передає її до головного мозку. Вона реагує на розтягнення стінок кишківника, склад їжі, активність мікробіому, наявність запалення та інші зміни внутрішнього середовища організму. У відповідь головний мозок регулює роботу кишківника через вегетативну нервову систему, формуючи двосторонній зв’язок між цими органами.

Саме завдяки цій двосторонній взаємодії емоційний стан може впливати на роботу травної системи, а порушення функції кишківника – позначатися на загальному самопочутті. Зокрема, стрес може тимчасово змінювати моторику, секрецію та чутливість шлунково-кишкового тракту.

Найкраще вивченим прикладом порушення взаємодії між кишківником і мозком є синдром подразненого кишківника (СПК). Для нього характерні порушення передачі сигналів між кишківником і центральною нервовою системою, які можуть супроводжуватися змінами моторики, вісцеральної чутливості та інших механізмів регуляції. ^[5]“Taylor&Francis Online «A pathophysiologic framework for the overlap of disorders of gut-brain interaction and the role of the gut microbiome»“

На взаємодію між кишківником і мозком впливає багато чинників:

рівень стресу;
якість сну;
харчування;
склад мікробіому;
перенесені інфекції;
рівень фізичної активності.

Сьогодні дослідники розглядають нервову мережу кишківника як важливу частину системи підтримання здоров’я організму. Саме тому під час лікування функціональних захворювань кишківника дедалі частіше застосовують комплексний підхід, який поєднує корекцію харчування, зміну способу життя, медикаментозну терапію та, за потреби, психологічну підтримку.

Гормональні сигнали між кишківником і мозком

Кишківник є не лише органом травлення, а й важливою частиною ендокринної системи. У його слизовій оболонці розташовані ентероендокринні клітини, які реагують на поживні речовини, жовчні кислоти та продукти життєдіяльності мікробіоти й виділяють сигнальні молекули. Через кровообіг і нервові волокна ці сигнали передають інформацію до головного мозку та інших органів.

До основних гормонів і пептидів, які беруть участь у такій взаємодії, належать:

грелін, рівень якого зазвичай підвищується перед їдою та сприяє виникненню відчуття голоду;
глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) і пептид YY (PYY), які виділяються після споживання їжі, сповільнюють випорожнення шлунка та беруть участь у формуванні насичення;
холецистокінін (CCK), який впливає на травлення, скорочення жовчного міхура та передавання сигналів про ситість;
глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), що бере участь у регуляції виділення інсуліну після їди.

Частина цих сигналів діє через кров, а частина активує закінчення блукаючого нерва безпосередньо в стінці травного тракту. Завдяки цьому мозок отримує інформацію про надходження їжі, її склад і ступінь наповнення кишківника та може регулювати апетит, травну моторику й енергетичний обмін. ^[6]“NIH «Enteroendocrine cells: a review of their role in brain-gut communication»“

Мікробіота також може впливати на активність ентероендокринних клітин. Зокрема, коротколанцюгові жирні кислоти, що утворюються під час ферментації харчових волокон бактеріями, здатні стимулювати виділення GLP-1 і PYY. Проте реакція залежить від складу раціону, ділянки кишківника, особливостей мікробіому людини та загального стану обміну речовин. ^[7]“Physiological Reviews «Proglucagon-derived peptides: human physiology and therapeutic potential»“

Окрему увагу часто приділяють серотоніну, значна частина якого утворюється в кишківнику. Проте він переважно регулює роботу травної системи й не потрапляє безпосередньо до головного мозку. Саме тому поширене твердження, що настрій людини безпосередньо залежить від кількості серотоніну в кишківнику, є спрощенням.

Отже, гормональний зв’язок між кишківником і мозком допомагає координувати відчуття голоду та насичення, швидкість травлення, рівень глюкози й енергетичний баланс. Це ще один канал комунікації, який працює разом із нервовими, імунними та метаболічними сигналами.

Роль мікробів і їхніх метаболітів у роботі мозку

Мікробіом кишківника складається з трильйонів мікроорганізмів, які беруть участь не лише у травленні, а й у синтезі та перетворенні багатьох біологічно активних сполук. Продукти життєдіяльності бактерій, або метаболіти, можуть впливати на роботу кишківника, імунної системи та головного мозку, формуючи важливу ланку осі «мікробіота – імунітет – мозок».

Найкраще вивченими серед них є коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК) – ацетат, пропіонат і бутират. Вони утворюються під час ферментації харчових волокон кишковими бактеріями та виконують одразу кілька важливих функцій: ^[8]“NIH «Short-Chain Fatty Acids and Human Health: From Metabolic Pathways to Current Therapeutic Implications»“

є основним джерелом енергії для клітин товстої кишки;
допомагають підтримувати цілісність кишкового бар’єра;
беруть участь у регуляції імунної відповіді;
можуть впливати на активність нервових клітин і клітин нейроглії.

Окрім коротколанцюгових жирних кислот, кишкові бактерії утворюють й інші біологічно активні речовини. Вони можуть взаємодіяти з клітинами кишківника, імунної системи та нервовими закінченнями, впливаючи на передачу сигналів між кишківником і головним мозком. Деякі бактерії також беруть участь в обміні речовин, пов’язаних із синтезом нейромедіаторів, хоча механізми цього впливу ще активно вивчаються.

Порушення складу мікробіому, яке називають дисбіозом, може супроводжуватися зміною бактеріальних метаболітів. Це потенційно впливає на проникність кишкового бар’єра, активність імунної системи та передачу сигналів між кишківником і мозком. Водночас сучасні дослідження свідчать, що дисбіоз є лише одним із чинників, який взаємодіє з харчуванням, способом життя, генетичною схильністю та іншими особливостями організму.

Отже, бактерії кишківника впливають на здоров’я людини не лише своєю присутністю, а й речовинами, які вони виробляють. Саме ці метаболіти є важливими посередниками між мікробіомом, імунною системою та головним мозком.

Як організм реагує на стрес через вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники

Однією з головних систем, що забезпечують реакцію організму на стрес, є вісь гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози (HPA-вісь). Вона координує гормональну відповідь на фізичні та психологічні навантаження, допомагаючи організму адаптуватися до змін навколишнього середовища. ^[9]“Reviews «Neurobiology and systems biology of stress resilience»“

Під час стресу гіпоталамус виділяє кортикотропін-рилізинг-гормон (КРГ), який стимулює гіпофіз до вироблення адренокортикотропного гормону (АКТГ). У відповідь кора надниркових залоз синтезує кортизол – основний гормон стресу.

Кортизол виконує низку важливих функцій:

мобілізує енергетичні ресурси організму;
впливає на обмін глюкози, жирів і білків;
регулює активність імунної системи;
допомагає підтримувати артеріальний тиск;
змінює роботу нервової системи, підвищуючи готовність організму до дії.

У нормі після припинення дії стресового чинника рівень кортизолу поступово знижується завдяки механізму негативного зворотного зв’язку. Це дозволяє організму повернутися до звичайного режиму роботи.

Хронічний стрес може змінювати роботу HPA-осі, що супроводжується змінами рівня кортизолу, активності імунної системи та стану кишкового мікробіому. Водночас цей зв’язок є двостороннім: якщо стрес впливає на кишківник, то й зміни мікробіому можуть змінювати

реакцію організму на стрес. Саме тому сьогодні HPA-вісь вважають одним із ключових механізмів взаємодії між кишківником і головним мозком.

Попри значний прогрес у вивченні цього механізму, багато деталей залишаються предметом наукових досліджень. Найкраще підтвердженим є те, що хронічний стрес негативно впливає на здоров’я людини через комплекс нервових, гормональних, імунних і метаболічних змін, а не через якийсь один ізольований механізм. ^[10]“Frontiers «Dangers of the chronic stress response in the context of the microbiota-gut-imm»“

Взаємодія мікробіому та імунітету у підтримці здоров’я

Кишківник є найбільшим органом, у якому постійно взаємодіють мікробіом та імунна система. У нормі між ними підтримується динамічна рівновага: мікроорганізми отримують умови для існування, а імунна система навчається розпізнавати безпечні й потенційно небезпечні агенти. Така взаємодія допомагає підтримувати здоров’я людини та забезпечує ефективний захист від інфекцій.

Важливу роль у цьому процесі відіграють корисні бактерії та продукти їхньої життєдіяльності. Вони сприяють зміцненню кишкового бар’єра, стимулюють утворення захисного слизу, підтримують нормальне функціонування епітеліальних клітин і впливають на дозрівання та активність імунних клітин.

Мікробіом бере участь у регуляції як вродженого, так і набутого імунітету. Він впливає на роботу різних імунних клітин і допомагає підтримувати баланс між прозапальними та протизапальними реакціями. Важливу роль у цьому відіграють коротколанцюгові жирні кислоти, які сприяють утворенню регуляторних Т-лімфоцитів і допомагають обмежувати надмірне запалення.

Порушення складу мікробіому або цілісності кишкового бар’єра можуть змінювати характер взаємодії між бактеріями та імунною системою. У таких умовах підвищується ймовірність розвитку хронічного запалення низької інтенсивності, яке сьогодні пов’язують із підвищеним ризиком низки захворювань. Проте сучасні дослідження свідчать, що такі зміни є лише однією зі складових складних патологічних процесів, а не їхньою єдиною причиною.

Таким чином, здоровий мікробіом допомагає підтримувати збалансовану роботу імунної системи, а імунна система, своєю чергою, контролює склад мікробіоти. Саме цей взаємний контроль є важливою умовою нормального функціонування організму.

Що відбувається з кишківником і мозком під час стресу

Короткочасний стрес є нормальною фізіологічною реакцією, яка допомагає організму адаптуватися до нових умов. Проте тривалий або повторюваний стрес може впливати одночасно на нервову систему, мікробіом, імунітет і роботу кишківника.

Під дією стресових гормонів змінюються моторика травного тракту, секреція травних соків, кровопостачання слизової оболонки та проникність кишкового бар’єра. Одночасно можуть відбуватися зміни у складі мікробіому, що, своєю чергою, впливає на утворення бактеріальних метаболітів і взаємодію з імунною системою.

Саме тому під час тривалого стресу деякі люди можуть відзначати:

дискомфорт або біль у животі;
здуття;
діарею або закреп;
погіршення апетиту чи зміну харчової поведінки;
порушення сну;
підвищену тривожність або зниження концентрації уваги.

Важливо розуміти, що ці симптоми не є специфічними для стресу. Подібні прояви можуть супроводжувати різні захворювання травної системи, тому у разі їхнього тривалого збереження або посилення необхідно звернутися до лікаря для встановлення причини.

Дослідження показують, що вплив стресу може формувати своєрідне «замкнене коло». Стрес змінює склад мікробіому та активність імунної системи, а ці зміни можуть підтримувати порушення взаємодії між кишківником і мозком. Водночас регулярна фізична активність, достатній сон, збалансоване харчування та методи керування стресом здатні позитивно впливати на роботу цієї осі, хоча їхній ефект залежить від індивідуальних особливостей людини та не замінює лікування за наявності захворювань.

Зв’язок мікробіому з психічним здоров’ям

Останніми роками вчені активно досліджують роль осі «мікробіота – імунітет – мозок» у розвитку психічних розладів. У людей із депресією, тривожними розладами та деякими іншими психічними захворюваннями нерідко виявляють відмінності у складі мікробіому порівняно зі здоровими людьми. Проте наявність таких відмінностей ще не означає, що саме вони є причиною захворювання. ^[11]“Science Direct «Potential role of gut microbiota in major depressive disorder: A review»“

Імовірно, взаємозв’язок є двостороннім. Хронічний стрес, порушення сну, особливості харчування, прийом лікарських препаратів і зміни імунної відповіді можуть впливати на склад мікробіому. Водночас бактеріальні метаболіти, цитокіни та сигнали, що передаються через блукаючий нерв, здатні змінювати роботу нервової системи.

Сьогодні проводяться дослідження так званих психобіотиків – окремих штамів пробіотичних мікроорганізмів, які потенційно можуть впливати на психоемоційний стан. Деякі клінічні дослідження демонструють помірне зменшення симптомів тривоги або депресії, однак результати залишаються неоднорідними, а ефект залежить від конкретного штаму, тривалості застосування та особливостей пацієнта. ^[12]“NIH «Probiotic, prebiotic, synbiotic and fermented food supplementation in psychiatric disorders: A systematic review of clinical trials»”

На сьогодні недостатньо доказів, щоб рекомендувати пробіотики як самостійний метод лікування психічних захворювань. Водночас підтримання здорового способу життя, збалансоване харчування та нормальне функціонування мікробіому розглядають як один із чинників, що можуть сприяти підтримці психічного здоров’я.

Роль мікробіому кишківника в розвитку аутоімунних захворювань

Автоімунні захворювання виникають тоді, коли імунна система помилково починає атакувати власні тканини організму. Причини цього процесу є складними та включають генетичну схильність, вплив навколишнього середовища, перенесені інфекції та інші чинники.

Одним із напрямів сучасних досліджень є вивчення ролі мікробіому в розвитку таких захворювань. Зміни складу кишкової мікробіоти описані за ревматоїдного артриту, запальних захворюваннях кишківника, розсіяного склерозу, цукрового діабету 1-го типу та деяких інших патологій.

Імовірно, мікробіом може впливати на перебіг автоімунних процесів через кілька механізмів:

зміну проникності кишкового бар’єра;
порушення регуляції імунної відповіді;
зміну активності регуляторних Т-лімфоцитів;
вплив бактеріальних метаболітів на імунні клітини.

Попри значний інтерес до цієї теми, сучасні дані поки не дозволяють стверджувати, що зміни мікробіому є єдиною або головною причиною автоімунних захворювань. Найімовірніше, вони є одним із факторів, які взаємодіють із генетичною схильністю та іншими тригерами.

Як мікробіом пов’язаний із нейродегенеративними хворобами

Дослідження останніх років свідчать про можливий зв’язок між мікробіомом кишківника та нейродегенеративними захворюваннями, зокрема хворобами Паркінсона й Альцгеймера.

У пацієнтів із цими захворюваннями описано відмінності у складі кишкової мікробіоти, зміни проникності кишкового бар’єра та ознаки системного запалення. Вважають, що бактеріальні метаболіти, цитокіни й активація імунної системи можуть впливати на процеси нейрозапалення, які відіграють роль у розвитку нейродегенерації.

Водночас більшість досліджень поки що демонструють асоціації, а не причинно-наслідкові зв’язки. Крім того, значна частина експериментальних даних отримана на тваринних моделях, тому їх не можна повністю переносити на людей.

Саме тому сьогодні не існує методів лікування нейродегенеративних захворювань, ефективність яких ґрунтувалася б лише на корекції мікробіому. Проте цей напрям вважається одним із найбільш перспективних у сучасній медицині.

Ефективні способи відновлення мікробіому кишківника

Склад мікробіому постійно змінюється під впливом харчування, способу життя, віку, перенесених захворювань і лікарських препаратів. У більшості випадків його підтримка ґрунтується не на одному засобі, а на комплексному підході.

Найкраще підтвердженими способами підтримання здорового мікробіому є:

Раціон із достатньою кількістю рослинної їжі та клітковини. Харчові волокна є основним джерелом поживних речовин для багатьох корисних бактерій.
Різноманітне харчування. Чим ширший набір рослинних продуктів у раціоні, тим різноманітнішим зазвичай є мікробіом.
Регулярна фізична активність і повноцінний сон. Вони позитивно впливають на обмін речовин, імунну систему та вісь «кишківник – мозок».
Раціональне використання антибіотиків. Антибактеріальні препарати необхідно застосовувати лише за призначенням лікаря, оскільки вони можуть змінювати склад мікробіому.
Пробіотики та пребіотики. Їхня ефективність залежить від конкретного штаму або речовини, клінічної ситуації та наявної доказової бази. Не всі пробіотики мають однакові властивості.

Окремим методом корекції мікробіому є трансплантація фекальної мікробіоти (FMT). Наразі її ефективність переконливо доведена переважно для лікування рецидивної інфекції Clostridioides difficile. Для більшості інших захворювань цей метод ще вивчається й поки не входить до стандартної терапії. ^[13]“NIH «AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases»“

Як відновити мікробіом кишківника та покращити його роботу

Більшість людей не потребують спеціального «очищення» або «перезапуску» мікробіому. Найкращим способом підтримати його є здоровий спосіб життя, який одночасно позитивно впливає на роботу кишківника, імунної системи та мозку.

Для підтримання здорового мікробіому рекомендується:

щодня вживати достатню кількість овочів, фруктів, бобових і цільнозернових продуктів;
поступово збільшувати кількість клітковини в раціоні;
бути регулярно фізично активним;
забезпечувати повноцінний сон;
навчитися керувати хронічним стресом;
уникати безконтрольного прийому антибіотиків;
звертатися до лікаря за наявності тривалих симптомів із боку травної системи, а не займатися самолікуванням.

Водночас важливо пам’ятати, що не існує універсального складу «здорового мікробіому», однакового для всіх людей. Мікробіом кожної людини є унікальним, а його різноманітність формується протягом життя під впливом багатьох чинників. Саме тому підхід до його підтримки має бути комплексним і базуватися на принципах доказової медицини.

Мікробіом – це складна екосистема мікроорганізмів, яка постійно взаємодіє з нервовою, гормональною та імунною системами. Завдяки цим взаємозв’язкам кишківник бере участь не лише у травленні, а й у підтриманні обміну речовин, імунного захисту та нормального функціонування головного мозку.

Сучасні дослідження підтверджують, що вісь «мікробіота – імунітет – мозок» відіграє важливу роль у здоров’ї людини. Водночас більшість захворювань мають багатофакторне походження, тому зміни мікробіому слід розглядати як один із чинників, а не як універсальну причину всіх порушень.

Найкращими способами підтримати здоровий мікробіом кишківника залишаються різноманітне харчування, достатнє споживання клітковини, регулярна фізична активність, повноцінний сон, контроль стресу та раціональне використання лікарських препаратів. Саме комплексний підхід дозволяє підтримувати нормальну взаємодію між кишківником, імунною системою та мозком і сприяє збереженню здоров’я.